Агаммаглобулинемия: что это такое, и как лечить
Что такое агаммаглобулинемия?
Отсутствие гаммаглобулинов имеет первичный характер
Агаммаглобулинемией называется наследственное заболевание, которое характеризуется развитием первичного иммунодефицита по причине полного отсутствия в организме больного иммунных белков — антител.
Первым пациентом с диагностированным отсутствием в сыворотке крови антител, стал мальчик восьми лет, который за последние четыре года своей жизни болел инфекционными заболеваниями в сумме около двадцати раз. Тяжёлые пиодермии, пневмонии, отиты, менингиты и септические состояния возникали по причине неспособности организма противостоять инфекционным агентам, купировать вирусный и бактериальный процесс.
Белки сыворотки крови человека бывают нескольких типов: альбумины и большая группа глобулинов, среди которых можно выделить подгруппы альфа-1, альфа-2, бета и гамма. Первые три подгруппы включают, в основном, ферменты, белки свёртывающей и фибринолитической системы крови, липопротеины, компоненты комплемента, в отличие от них подгруппа гамма-глобулинов менее разнообразная, она включает только лизоцим и иммуноглобулины классов A, M, G, E, D, выполняющие гуморальную защиту организма.
Причины агаммаглобулинемии
К развитию заболевания приводит геномная мутация
Только в конце 20 века была установлена главная причина заболевания — мутация гена, локализованного на Х-хромосоме. Этот ген содержит код фермента тирозинкиназы, необходимого для формирования предшественников В-лимфоцитов в красном костном мозге. Частота мутации в популяции составляет 1 случай на 200000 детей.
Так как тип наследования Х-сцепленный и рецессивный, заболевание проявляется только у мальчиков, имеющих, в отличие от девочек, всего одну Х-хромосому, поэтому мутация гена на этой хромосоме всегда имеет клиническое значение. Больные наследуют эту хромосому у матерей, являющихся гетерозиготными носительницами повреждённого гена. То есть одна из их Х-хромосом имеет нормальный генетический код, а вторая Х-хромосома — повреждённый. При этом клинически матери здоровы и не подозревают о носительстве дефектного гена.
На молекулярном уровне ген может быть повреждён в разной степени. Возможна замена нескольких нуклеотидов в цепочке ДНК, что приводит к прекращению синтеза необходимых аминокислот в составе тирозинкиназы и создаёт мало функциональный фермент. В этом случае возможна наработка минимального количества иммуноглобулинов в организме, но свои функции они смогут выполнять с трудом. Более массивные мутации (например, делеции) могут привести к полному прекращению синтеза тирозинкиназы и, соответственно, иммунных белков организма.
Патогенез заболевания
Геномная мутация ведет к синтезу дефектной тиронкиназы
Вследствие мутации гена и образования дефектной тирозинкиназы последняя не стимулирует рост и созревание предшественников В-лимфоцитов в костном мозге, происходит остановка их развития на уровне пре-В-лимфоцитов, юных форм. Эти клетки не попадают в сосудистое русло, не преобразуются в плазмоциты, ответственные за синтез иммуноглобулинов в ответ на вторжение в организм возбудителей инфекций, и клетки памяти, необходимые для более быстрой реакции организма на уже известный антиген. В итоге нарушается гуморальный иммунитет, в большей степени направленный на борьбу с вирусами. Бактериальные инфекции обычно играют роль осложнений, так как клеточный иммунитет (Т-лимфоциты, макрофаги) при данной патологии не страдает.
Классификация
Можно выделить три формы этой патологии:
- Агаммаглобулинемия, сцепленная с Х-хромосомой, она встречается практически у 90% больных детей, заболеванию подвержены только мальчики.
- Агаммаглобулинемия, сцепленная с некоторыми аутосомными (неполовыми) генами, встречается не более, чем в 2-3% случаев, причём как у мальчиков, так и у девочек.
- Агаммаглобулинемия, сцепленная с Х-хромосомой и гипопродукцией соматотропина, встречается крайне редко, только у мальчиков.
Симптомы и признаки агаммаглобулинемии
Начало проявлений заболевания у детей — 5-7 лет
Для этой патологии характерны повторные, длительно текущие, плохо поддающиеся лечению, тяжёлые инфекционно-воспалительные процессы в организме.
В первые 6-9 месяцев жизни в кровотоке новорождённого циркулируют иммуноглобулины, полученные от матери через сосуды плаценты и с грудным молоком (IgA, главным образом), поэтому явной клиники агаммаглобулинемии нет, наиболее яркие её проявления отмечают с двух до пяти-семи лет. В это время родители обращают внимание на частые инфекционные заболевания у ребёнка, вскоре принимающие характер хронического процесса, и начинают поиск причины.
Общие симптомы: лихорадка, озноб, потливость, плохой аппетит, уменьшение массы тела, раздражительность, либо угнетение, сонливость.
Поражения кожи и подкожной клетчатки: пиодермия, экзема, фурункулы, карбункулы, абсцессы, флегмоны.
В патологический процесс могут вовлекаться любые органы
Поражения ротовой полости, глаз, органа слуха, пазух черепа: ангины, язвы слизистой рта, фарингиты, гнойные и вирусные конъюнктивиты, отиты, гаймориты, фронтиты и прочие синуситы вплоть до поражения всех пазух — пансинусита.
Поражения лёгких, сердца, кишечника: вирусные и бактериальные пневмонии, плевриты, миокардиты, бактериальные эндокардиты, энтероколиты, проктиты, парапроктиты.
Поражения почек и мочевыделительной системы: пиелонефриты, циститы, уретриты, вульвовагиниты у девочек.
Поражения костей: гнойный остеомиелит, артриты.
Поражения нервной системы: менингиты, энцефалиты, полиомиелит.
Критические состояния: кома, сепсис, дыхательная, сердечная, почечная недостаточность.
Диагностика заболевания
Пациенты подлежать всестороннему обследованию
- Анализы крови, мочи, ликвора, свидетельствующие о воспалении и инфекционном процессе. Например, нейтрофильный лейкоцитоз, лимфопения, увеличение СОЭ, высокий нейтрофильный цитоз спинномозговой жидкости, лейкоциты и белок в моче.
- Протеинограмма — процентное соотношение разных фракций белков сыворотки крови. Вся фракция гамма-глобулинов отсутствует, либо значительно снижена.
- Миелограмма — анализ оценки морфологической картины костного мозга. Количество зрелых В-лимфоцитов снижено, но имеются пре-В-лимфоциты в большом количестве.
- Биопсия лимфоузлов и селезёнки: кортикальный слой, образуемый В-лимфоцитами, значительно сужен, плохо развиты первичные фолликулы. Так же отмечают уменьшение лимфоузлов и глоточных миндалин в размерах.
- Генетическое исследование: поиск мутации гена на Х-хромосоме. Возможно обследование родителей, братьев и сестёр ребёнка на носительство изменённых генов.
Лечение
Пациентам может понадобиться госпитализация
Лечением пациента занимается врач иммунолог и инфекционист.
Необходима пожизненная коррекция недостатка иммуноглобулинов путём введения в вену гамма-глобулинов или донорской плазмы.
Если заболевание диагностировано впервые, лечение проводится в режиме насыщения: гамма-глобулин вводится до общей массы его 3 г/л, но удобнее дозировать препарат по 200-400 мг на кг массы тела. Препарат вводят с интервалом 2-4 недели. Контроль уровня гамма-глобулинов, как правило, ведут по уровню IgG в сыворотке. После насыщения нужна пожизненная поддерживающая терапия профилактическими дозами препарата.
В случае инфекционного заболевания любой локализации необходима обязательная госпитализация пациента, повышение доз вводимых иммуноглобулинов, адекватная антибактериальная и противовирусная терапия. Наиболее современными антибиотиками считаются макролиды, фторхинолоны, новые поколения цефалоспоринов, иногда прибегают и к аминогликозидам, всё реже — к антибиотикам пенициллинового ряда.
В зависимости от локализации процесса используются препараты для поддержки повреждённого органа, антисептики, инфузионная терапия.
Прогноз
Своевременная диагностика и лечение дают хорошие прогнозы
При своевременной диагностике и корректировке состояния острая клиника купируется, однако могут остаться хронические изменения в органах, что во взрослом возрасте может привести к снижению трудоспособности.
В неблагоприятных социальных условиях при отсутствии доступа к современным методам исследования и лечения многие дети могут погибнуть от осложнений в первые два-три года жизни.
